高遠/陳鵬課題組合作實現生物正交前藥的腫瘤靶向激活

发布时间:2018-11-30 | 【打印】 【關閉】

  近日,國家納米科學中心高遠課題組與北京大學陳鵬課題組合作,協同利用酶觸發的超分子自組裝和生物正交斷鍵反應,在腫瘤細胞內部實現原位、特異的前藥激活,不僅極大地降低了抗癌藥物的毒副作用,而且增強了靶向活化能力。相關成果以“Synergistic Enzymatic and Bioorthogonal Reactions for Selective Prodrug Activation in Living Systems”爲題在Nature Communications雜志發表(Nat. Commun. 2018, 9, 5032. DOI: 10.1038/s41467-018-07490-6)

  雖然化療藥物是目前抗腫瘤治療的主要手段之一,但其毒副作用極大地限制了給藥劑量,並往往導致腫瘤的複發。腫瘤選擇性的前藥(Prodrug)策略能夠在腫瘤靶向區域內特異性活化和釋放藥物,在改善藥物理化、生物及藥代動力學性質,降低化療藥物毒副作用等方面具有突出優勢。相比于以大分子抗體爲代表的主動靶向和以納米粒子爲代表的被動靶向策略,利用腫瘤過表達的酶、活性氧、硫化氫等微環境特點,以小分子給藥方式在腫瘤原位構建超分子組裝體是一種全新的靶向模式,在遞送效率、生物安全等方面具有獨特的優勢。該工作設計合成了帶有前藥激活開關Tetrazine的酶響應組裝前體短肽,利用宮頸癌細胞過表達的磷酸酶,在腫瘤原位構建功能納米組裝體,使前藥激活開關獲得腫瘤靶向性並且大量富集。後續使用的阿黴素前藥TCO-DOX (其中,TCO爲生物正交脫籠基團)在正常細胞或組織內沒有激活,不産生毒性;而在腫瘤內則能被高效激活,顯著提高了癌細胞的殺傷效果(1)。該工作通過酶觸發的超分子自組裝獲得腫瘤靶向性,協同生物正交斷鍵反應實現時空可控的前藥激活,構建了安全有效的腫瘤抑制策略,爲擴大化療藥物的治療窗口提供了新思路。

  

                                                              圖1 协同利用酶触发的超分子自组装和生物正交断键反应,实现肿瘤细胞特异的前药激活

  通過靶向腫瘤細胞過表達的磷酸酶,癌細胞與正常細胞得以有效區分。在宮頸癌HeLa細胞內,由于過表達磷酸酶的作用,當前體濃度高于臨界組裝濃度時,發生超分子自組裝,使前藥激活開關Tetrazine分子得以在腫瘤細胞內特異富集。而正常細胞HUVECs的磷酸酶水平較低,則不會發生自組裝和Tetrazine富集。因此,通過酶觸發超分子自組裝實現腫瘤細胞靶向(2a),爲進一步在腫瘤細胞內特異激活前藥奠定了基礎。阿黴素經TCO修飾後的前藥TCO-Dox能顯著降低細胞毒性,但癌細胞特異富集的Tetrazine分子能夠特異激活TCO-Dox,發揮其殺傷癌細胞的作用,顯著抑制癌細胞活性(2 b-d)

    

                            圖2 酶触发超分子自组装获得肿瘤靶向性,生物正交前药显著降低了对正常细胞的毒副作用,并可在癌细胞内特异激活

  动物模型研究进一步证明Tetrazine开关能够选择性富集在肿瘤组织内,并特异激活前药释放阿霉素,使得肿瘤组织内阿霉素浓度显著高于肝脏等正常组织。肿瘤治疗实验表明,自组装与生物正交反应的协同效应,能够显著抑制肿瘤生长,并具有良好的生物安全性(圖3)。

  

                                                      圖3 酶触发的超分子自组装与生物正交断键反应的协同效应,可显著抑制肿瘤生长                 

  高遠課題組長期致力于生理條件下的超分子自組裝體系的研究及其在腫瘤診療領域的應用。利用活體內不同類型的生物化學反應,實現了活體內的可控超分子自組裝。同時發展了藥物遞送的超分子組裝體,在腫瘤診斷治療方面進行了較爲系統的基礎及應用研究,取得了諸多創新性成果。相關工作發表于Nature CommunicationsJACSAdvanced MaterialsACS Nano等期刊。陳鵬課題組在國際上率先提出並發展了生物正交斷鍵反應(Bioorthogonal Cleavage Reactions),相關研究一直處于國際領先水平。上述工作主要由高遠課題組的博士後姚慶鑫,陳鵬課題組的博士研究生林鋒等合作完成;並得到了國家重點研發計劃(2017YFA02059012016YFA0501501)、國家自然科學基金(2167503621521003)、中科院人才項目的支持。

  論文链接:https://www.nature.com/articles/s41467-018-07490-6

  

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